DESCRIZIONE CLINICA

La Discinesia Ciliare Primaria

Primary ciliary dyskinesia

Nicola Ullmann, Lucia Lo Scalzo, Renato Cutrera
Dipartimento Pediatrico, U.O.C. Broncopneumologia, Dipartimento Pediatrico Universitario Ospedaliero
Pediatrico Bambino Gesù, IRCCS, Roma
Corrispondenza: Nicola Ullman e-mail: nicola.ullmann@opbg.net
Riassunto: La discinesia ciliare primaria (DCP) è una malattia rara, determinata dalla compromissione congenita della clearance muco-ciliare a causa di alterazioni della struttura e/o della funzione delle ciglia. Essa è caratterizzata da una serie di manifestazioni cliniche, tra cui tosse catarrale quotidiana, bronchite cronica che esita in bronchiectasie, rinosinusite persistente, otite media cronica secretiva, situs inversus nel 50% dei casi, infertilità e gravidanza ectopica. La diagnosi si basa su una combinazione di dati clinici e di test diagnostici. Test per la misurazione dell’ossido nitrico nasale e nuovi questionari specifici possono essere utili per lo screening della
DCP, ma generalmente richiedono una conferma con test di funzionalità ciliare e dell’ultrastruttura. Il PICADAR score, di recente introduzione, può predire la probabilità di essere di fronte a un soggetto affetto da DCP sulla base delle risposte a 7 variabili predittive di un semplice questionario. I test genetici hanno un ruolo crescente nella diagnosi di DCP. Attualmente, le strategie terapeutiche non si basano su raccomandazioni specifiche per la malattia, ma in parte sulle evidenze disponibili per la fibrosi cistica. Il pilastro terapeutico include manovre di clearance delle vie aeree mediante la fisioterapia del torace e la somministrazione di antibiotici per il controllo delle infezioni respiratorie.
Parole chiave: discinesia ciliare primaria, bambini, bronchiectasie, clearance muco-ciliare.

INTRODUZIONE
La discinesia ciliare primaria (DCP) è una patologia clinicamente e geneticamente eterogenea, determinata da una compromissione congenita della clearance muco-ciliare a causa di alterazioni della struttura e/o della funzione delle ciglia respiratorie. Essa è una patologia rara, la cui prevalenza, che attualmente presenta un’elevata variabilità, è stimata tra 1:2.200 e 1:40.000.
La prevalenza varia nei diversi Paesi, aspetto probabilmente dovuto alle percentuali di matrimoni tra consanguinei, alle differenze geografiche nei dati mutazionali, all’effetto fondatore di alcune mutazioni geniche o a un iter diagnostico che si avvale di esami complessi, a disposizione solo in pochi centri. La diagnosi di DCP, dunque, è spesso tardiva o può mancare completamente, a causa anche della scarsa conoscenza della malattia da parte degli operatori sanitari e della difficoltà a confermarla. I sintomi della DCP non sono specifici e non sorprende che i pazienti con situs inversus (SI) siano diagnosticati in età più precoce. In Europa, infatti, l’età media alla diagnosi è di 5.3 anni, mentre nei pazienti con SI associato si abbassa a 3.5 anni.
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Nella Tabella 1 sono indicate le principali manifestazioni cliniche della DCP.

FUNZIONALITÀ E STRUTTURA CILIARE
La DCP può essere causata da un difetto a livello dei polipeptidi dell’assonema delle ciglia o della coda dello spermatozoo, di proteine presenti nella membrana ciliare e nella matrice o di proteine necessarie per il corretto assemblaggio delle ciglia. Differenti componenti strutturali possono mancare o essere difettosi in diversi pazienti e, a seconda della natura della lesione, possono manifestarsi diverse manifestazioni cliniche. Le ciglia mobili sono presenti sull’epitelio di tutto il tratto respiratorio, sulle cellule ependimali che rivestono i ventricoli del sistema nervoso centrale, negli ovidotti del sistema riproduttivo femminile e nel flagello degli spermatozoi. Sono costituite di un assonema formato da nove coppie di microtubuli periferici che circondano un’unica coppia di microtubuli centrali. Ponti di nexina connettono coppie di micro-tubuli periferici adiacenti, ciascuna delle quali costituita di un micro-tubulo completo (micro-tubulo A) e di un micro-tubulo parziale (micro-tubulo B) e connessa mediante i raggi di connessione alla coppia di micro-tubuli centrali. Ogni micro-tubulo A ha due bracci, uno interno ed uno esterno, formati di dineina, proteina motoria in grado di fornire energia per il movimento ciliare. Ogni ciglio è formato inoltre da un corpo basale che, connettendosi al centrosoma, permette di ancorare il ciglio al citoplasma apicale della cellula. A livello dell’epitelio respiratorio, questo tipo di ciglia facilita l’espulsione delle secrezioni mucose, svolgendo un importante meccanismo di difesa delle vie aeree.
Le mutazioni nei geni che codificano la struttura assonale e gli elementi accessori delle ciglia possono portare a DCP. Alcune mutazioni causano un’alterazione ultrastrutturale, altre una funzione ciliare anomala con ultrastruttura preservata.

GENETICA E DIFETTO CILIARE
Nella maggior parte dei casi la DCP è ereditata come malattia autosomica recessiva, sebbene siano noti modelli di ereditarietà legati al cromosoma X. Attualmente sono stati descritti 40 geni, ma questo numero è destinato ad aumentare nei prossimi anni. Molti dei difetti genici sono stati correlati ad alterazioni in specifici elementi ultrastrutturali: bracci esterni di dineina (DNAH5, DNAH9, DNAH12, DNAI1, ARMC4, CCDC103), bracci interni di dineina (DNALI1), raggi di connessione ed apparato centrale (RSPH4A, RSPH9).
I modelli di battito ciliare sono anche stati collegati a specifici difetti genetici e ultrastrutturali. I difetti del braccio esterno della dineina, con o senza anomalie del braccio interno, portano a ciglia praticamente immobili, mentre i difetti dell’apparato centrale creano moti circolari e vorticosi.

MANIFESTAZIONI CLINICHE
A qualsiasi età, la DCP presenta un’elevata variabilità nella presentazione clinica, sebbene le 14 Pneumologia Pediatrica n. 19 principali manifestazioni siano le infezioni ricorrenti del tratto respiratorio superiore e inferiore.
-Manifestazioni polmonari
I neonati con DCP spesso presentano distress respiratorio caratterizzato da dispnea con tachipnea e lieve ipossiemia che talvolta richiede ossigenoterapia. Quando il bambino cresce, si riscontrano comunemente tosse catarrale ed espettorazione di materiale mucopurulento. I pazienti presentano infezioni ricorrenti delle basse vie aeree, sviluppando bronchiti e broncopolmoniti.
Nella prima infanzia i principali agenti infettanti, rilevati dalle colture dell’espettorato, sono Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae e Staphylococcus aureus, mentre in età adulta soprattutto Pseudomonas aeruginosa e micobatteri non tubercolari.
La radiografia del torace e la tomografia computerizzata ad alta risoluzione mostrano un grado moderato di iperinflazione, ispessimento peribronchiale, atelettasie e bronchiectasie .
Sebbene lo sviluppo delle bronchiectasie aumenti in età adulta, esse sono state evidenziate anche nei bambini con PCD, soprattutto nel lobo polmonare medio ed in quelli inferiori. La spirometria spesso rivela un’ostruzione delle vie respiratorie da lieve a moderata, con risposta variabile ai broncodilatatori.
-Rinosinusiti
L’ostruzione nasale e/o la rinorrea persistente è molto comune a tutte le età e presente in quasi il 100% delle persone con DCP anche nel primo anno di vita. Fin dall’età pediatrica sono presenti sintomi da sinusite cronica e alla tomografia computerizzata è talvolta riscontrabile l’agenesia dei seni frontali e sfenoidali. La poliposi nasale è frequentemente presente ed è più tipica dell’età adulta. I pazienti con DCP possono anche presentare un alterato o assente senso dell’olfatto.
-Otiti
L’otite media effusiva cronica con episodi ricorrenti di otite media acuta è presente durante l’infanzia e l’adolescenza, ma diventa molto meno frequente dopo la pubertà. L’insorgenza di una ipoacusia trasmissiva è comune.
-Situs inversus
Il SI nella DCP si verifica generalmente come un’inversione completa del sistema circolatorio e dei visceri ed è presente in circa il 50% dei pazienti. Nel periodo prenatale, in presenza di questo reperto identificato ecograficamente, può essere posto il sospetto di DCP. Quest’anomalia è conseguente ad un’alterazione a carico delle ciglia nodali. Questo tipo di ciglia è presente solo
durante lo sviluppo embrionale ed è caratterizzato da un movimento rotazionale, causando un flusso sinistrorso di fattori di trascrizione. Si parla di sindrome di Kartagener quando il SI è presente in un paziente affetto da DCP.
-Fertilità
Frequentemente gli uomini con DCP sono infertili per l’anomala o assente motilità spermatica, mentre le donne possono avere gravidanze ectopiche ed uno stato di sub-fertilità a causa della compromissione della funzione ciliare nelle tube di Falloppio. I pazienti di sesso maschile dovrebbero essere informati sulla possibile infertilità e dovrebbe essere effettuata l’analisi dello sperma.
-Altre comorbidità
Esistono una serie di condizioni cliniche che, nel caso vengano diagnosticate, richiedono di escludere la DCP, in particolare se esiste una storia familiare o se il paziente ha altre caratteristiche cliniche tipiche della patologia. Esse sono: la presenza di cardiopatie congenite complesse, soprattutto se con disordini di lateralita?, l’asplenia, il rene policistico, l’idrocefalo, l’atresia biliare e la retinite pigmentosa. L’alterazione ultrastrutturale delle ciglia primarie si associa a queste differenti patologie.